深瞳工作室出品

科技日報(bào)記者 吳純新 俞慧友 陳曦 策劃 趙英淑 滕繼濮

近日，一名游客在海南省三亞市被蛇咬傷后不幸離世。這場意外引發(fā)公眾對抗蛇毒蛋白血清產(chǎn)能不足問題的關(guān)注。

其實(shí)相較于抗蛇毒蛋白血清，在全球范圍內(nèi)，有一種藥物更加稀缺——罕見病藥物。已知的罕見病已超過7000種，患者總數(shù)超過3億，但其中僅有不到10%的疾病擁有獲批的治療藥物。在我國，罕見病患者人數(shù)已突破2000萬，且每年新增患者超20萬。

罕見病不僅種類繁多，而且多數(shù)患者病情嚴(yán)重、診斷困難。然而，由于患者群體規(guī)模小、藥物研發(fā)成本高昂、市場回報(bào)有限，制藥企業(yè)往往缺乏研發(fā)動(dòng)力。這類藥物也因稀缺而被稱為“孤兒藥”。

面對罕見病患者群體，如何打破市場惰性，破解“孤兒藥”的研發(fā)與供應(yīng)困境，已成為全球性挑戰(zhàn)。

罕見病藥物研發(fā)面臨困難

6月23日，湖南長沙一處公園草地上，4歲的男孩佳佳在努力追趕小伙伴們的步伐。

“比起患病初期的笨拙，他現(xiàn)在已經(jīng)跑得相對輕快了。”佳佳媽媽屈曉燕對科技日報(bào)記者說。

佳佳1歲時(shí)被確診杜氏肌營養(yǎng)不良癥。這是一種因抗肌肉萎縮蛋白缺失而導(dǎo)致的遺傳性疾病。我國目前還沒有治療該疾病的特效藥，只能依賴波尼松等激素藥物延緩病情。

“2023年，國外出了一種迷你蛋白，藥效不錯(cuò)，但一次性用藥花費(fèi)高達(dá)320萬美元。”屈曉燕說，國外這幾年還研發(fā)出幾款“跳躍藥”，對孩子治療都有幫助，可價(jià)格都很昂貴。

“天價(jià)”藥費(fèi)，是因?yàn)閲鴥?nèi)罕見病藥物研發(fā)和上市進(jìn)程緩慢、藥物種類較少，患者不得不依賴高價(jià)進(jìn)口藥物。

創(chuàng)新藥研發(fā)是一場耗資巨大、曠日持久的拉鋸戰(zhàn)。通常，一款新藥從立項(xiàng)到上市需要投入超10億美元，歷經(jīng)10—15年的漫長周期，跨越藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)及獲批上市四個(gè)階段。

創(chuàng)新藥研發(fā)面臨重重困境，而研發(fā)罕見病藥物的難度更大。長期以來，國內(nèi)藥企對“孤兒藥”研發(fā)積極性普遍不高，這背后有多重原因。

“基礎(chǔ)研究能力相對薄弱，國內(nèi)針對部分致病新基因和機(jī)制的原創(chuàng)性研究仍較少，新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)不足，導(dǎo)致早期研發(fā)門檻較高。”湖北省罕見病醫(yī)學(xué)中心主任、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院教授羅小平說。

亟待完善的患者注冊登記體系，也制約著罕見病的深入研究。罕見病患者數(shù)量稀少、分布廣泛，長期以來缺乏全國性、多中心協(xié)同運(yùn)作的系統(tǒng)化注冊登記平臺(tái)。這不利于臨床研究樣本的組織，也難以形成自然史數(shù)據(jù)的全面積累。

8年前，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授、天津尚德藥緣科技股份有限公司創(chuàng)始人陳悅曾帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)腦膠質(zhì)瘤藥物。然而，他們目前考慮暫停國內(nèi)臨床研究，將國內(nèi)開發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤藥物。原因就是肺癌患者基數(shù)大，臨床試驗(yàn)招募更快，新藥上市更快。這也有利于應(yīng)對資本寒冬，滿足投資人偏好。

不僅是中國，全球“孤兒藥”研發(fā)都面臨類似的困難。

在羅小平看來，企業(yè)在投入方面的謹(jǐn)慎很好理解，因?yàn)椤肮聝核帯毖邪l(fā)成本高、周期長、商業(yè)回報(bào)不確定。加之我國罕見病研究起步較晚，其藥物研發(fā)、引進(jìn)、生產(chǎn)、銷售等環(huán)節(jié)，都缺乏足夠支持。

“我們也得兼顧滿足投資人的期望。”陳悅告訴記者，“國外患者較少，但相關(guān)藥物上市后的銷售價(jià)格通常是普通藥物的數(shù)倍以上，因此企業(yè)對于在海外研發(fā)針對罕見病的新藥，意愿要高得多。”

創(chuàng)新藥與仿制藥雙軌并舉

罕見病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，普通藥物很難發(fā)揮作用。基于對疾病發(fā)病機(jī)制的深入研究，創(chuàng)新藥可較高效發(fā)揮作用。因此，每一款原研“孤兒藥”的上市，都為一個(gè)深陷困境的罕見病患者群體燃起了希望之燈。

6月14日，記者走進(jìn)武漢紐福斯生物科技有限公司實(shí)驗(yàn)室，儀器設(shè)備在高速運(yùn)轉(zhuǎn)，研發(fā)人員正專注于藥品的生產(chǎn)監(jiān)測。

“我們自主研發(fā)的首款1類創(chuàng)新藥紐惟佳，在國內(nèi)即將完成三期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)今年獲批上市。”公司創(chuàng)始人李斌告訴記者，從發(fā)起臨床試驗(yàn)到現(xiàn)在，他們已走過14個(gè)寒暑。紐惟佳是一款治療眼部罕見疾病——ND4基因突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變的藥物。這種疾病多發(fā)于14—21歲的男孩，患者表現(xiàn)為雙目視力受損至失明，目前臨床上尚無有效療法或治愈手段。

面對國內(nèi)較長的審批周期，一些創(chuàng)新藥企選擇“先外后內(nèi)”的全球化開發(fā)路徑：布局全球多中心臨床，先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“美國FDA”）批準(zhǔn)的罕見病資格和優(yōu)先審評(píng)券資格證，在海外上市，再引進(jìn)國內(nèi)補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)，加快在國內(nèi)的上市進(jìn)程。

就在2024年底，武漢光谷中源藥業(yè)的VUM02注射液獲得美國FDA“孤兒藥”資格認(rèn)定，這是一種用于治療急性移植物抗宿主病的藥物。值得一提的是，漸凍癥抗?fàn)幷卟汤谂c中美瑞康攜手推進(jìn)的第二款小核酸藥物，也獲得美國FDA授予的“孤兒藥”資格。

創(chuàng)新藥研發(fā)成本高、周期長，怎樣才能進(jìn)一步打破患者“無藥可用”的僵局？如果說創(chuàng)新藥是主動(dòng)“開辟航道”，那么仿制藥就是“借船出海”。

難治性癲癇作為一種罕見病，困擾著全國約6萬名患者。此前，其“救命藥”氯巴占一直依賴限量進(jìn)口，價(jià)格居高不下。2024年底，宜昌人福藥業(yè)公司生產(chǎn)的首個(gè)國產(chǎn)氯巴占成功進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄。這種仿制藥每片的價(jià)格僅為2.11元。

仿制藥的生產(chǎn)提高了藥物的可及性，其通過模仿原研藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用，能夠以較低的成本生產(chǎn)，從而顯著降低患者的治療費(fèi)用。

“雖是仿制藥，但在技術(shù)上也有不小突破。”宜昌人福藥業(yè)公司總工程師李莉娥說，仿制藥并非簡單的復(fù)制，也需要在生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行創(chuàng)新。綜合考慮成本、環(huán)保等因素，研發(fā)團(tuán)隊(duì)自主設(shè)計(jì)了全新的合成路線，杜絕了生產(chǎn)過程中的危險(xiǎn)工藝。研發(fā)團(tuán)隊(duì)對原料藥合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行全面研究，充分保障產(chǎn)品安全性，使其產(chǎn)品在質(zhì)量和療效方面均能達(dá)到國際原研水平。

“科普同樣是推動(dòng)‘孤兒藥’研發(fā)的關(guān)鍵力量。”湖南省蔻德罕見病關(guān)愛中心原總監(jiān)戴俊武說，“罕見病醫(yī)生比罕見病人更罕見。”這背后是醫(yī)生對罕見病的關(guān)注度和了解程度仍有待提升。讓更多醫(yī)生有意識(shí)地了解罕見病，不僅可以縮短罕見病的診斷時(shí)間，降低誤診率，還有助于發(fā)現(xiàn)更多罕見病樣本，為后續(xù)“孤兒藥”的研發(fā)提供有力支持。

出臺(tái)支持政策提升研發(fā)動(dòng)力

隨著我國罕見病患者數(shù)量不斷增多，各方對于相關(guān)藥物的需求愈發(fā)急切。而這些患者中，兒童占比達(dá)到一半。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年至2022年，我國累計(jì)批準(zhǔn)了43種罕見病治療藥物，涵蓋23種罕見病；2023年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了45個(gè)罕見病用藥品種，其中18個(gè)具有兒童適應(yīng)證。

記者了解到，我國目前政策支持力度持續(xù)增強(qiáng)，尤其在兒童罕見病藥物可及性方面已有一定突破。

雖然國內(nèi)“孤兒藥”的研發(fā)在品種覆蓋面、技術(shù)路徑和上市效率等方面均有所提升，但相比于發(fā)達(dá)國家仍有差距。近年來，國家藥監(jiān)局已出臺(tái)多項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)政策，但“孤兒藥”的審批機(jī)制、超說明書用藥規(guī)范等還需進(jìn)一步完善。“比如，審批路徑仍有優(yōu)化空間。”羅小平說。

陳悅介紹，國外為“孤兒藥”設(shè)有特殊的政策“工具箱”，可有效提升企業(yè)研發(fā)動(dòng)力。

記者了解到，過去數(shù)十年，美國FDA通過“孤兒藥”認(rèn)定、快速通道、加速審批、優(yōu)先審評(píng)和突破性療法等五種特殊認(rèn)定和審評(píng)途徑，顯著縮短了治療嚴(yán)重疾病和罕見病新藥的研發(fā)與審批周期，加快了對嚴(yán)重疾病的藥物研發(fā)，給患者更快地帶來臨床獲益。

歐盟則通過“市場獨(dú)占權(quán)”實(shí)現(xiàn)正向激勵(lì)。市場獨(dú)占，通常被認(rèn)為是“孤兒藥”研發(fā)最重要的激勵(lì)因素，旨在平衡新藥創(chuàng)新和仿制藥之間的關(guān)系。在歐盟地區(qū)，滿足條件的藥品可以獲得10年的市場獨(dú)占權(quán)。如果相關(guān)產(chǎn)品滿足兒童藥的開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，還可以在10年的基礎(chǔ)上再延長2年，以此保障研發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新收益。

“我們可以建立多方共付機(jī)制和‘醫(yī)保+商保+慈善’分層支付模式，同時(shí)優(yōu)化審批流程和市場獨(dú)占期。”中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任張如旭說，希望由政府牽頭搭建“罕見病創(chuàng)新聯(lián)盟”，聯(lián)合藥企、高校和患者組織共建研發(fā)平臺(tái)。同時(shí)，希望政府為罕見病藥物研發(fā)企業(yè)提供稅收減免政策。

“改善‘孤兒藥’研發(fā)困境，需要多部門協(xié)同發(fā)力，出臺(tái)系統(tǒng)性支持政策。”羅小平建議，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化平臺(tái)建設(shè)，加大對罕見病致病基因、分子機(jī)制、疾病模型等原創(chuàng)性研究的投入，推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新，鼓勵(lì)跨學(xué)科交叉合作；優(yōu)化審批與準(zhǔn)入機(jī)制，借鑒美國、歐盟的立法經(jīng)驗(yàn)，完善“孤兒藥”專屬審評(píng)審批綠色通道，探索適度的市場獨(dú)占期、稅收優(yōu)惠和醫(yī)保保障等激勵(lì)政策。

羅小平還強(qiáng)調(diào)，應(yīng)推動(dòng)人工智能與前沿技術(shù)應(yīng)用，借助深度學(xué)習(xí)模型挖掘非編碼區(qū)的致病變異，提高遺傳診斷率，在為“孤兒藥”研發(fā)提供新靶點(diǎn)的同時(shí)，提升人群匹配精準(zhǔn)度。

“每個(gè)人都有可能是某些隱性遺傳病的攜帶者。”中信湘雅遺傳中心主任譚躍球說，對于高度懷疑患有遺傳性罕見病的人群，應(yīng)進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，明確病因，并在此基礎(chǔ)上指導(dǎo)治療和生殖干預(yù)，這將顯著降低家庭中罕見病患兒的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

目前，我國已發(fā)布罕見病立法相關(guān)研究報(bào)告。對此，羅小平呼吁，盡快推動(dòng)罕見病專屬立法的出臺(tái)，統(tǒng)籌科研、審批、醫(yī)保、用藥指導(dǎo)等多層面工作，讓罕見病患者早日迎來曙光。

記者手記

多方聯(lián)動(dòng)加速藥物研發(fā)上市進(jìn)程

吳純新

雨中穿行，沒有傘的人更應(yīng)被關(guān)愛。

當(dāng)前，國內(nèi)“孤兒藥”研發(fā)呈現(xiàn)加快推進(jìn)趨勢，但整體上仍處于起步與爬坡階段。

生活中，有太多和佳佳一樣的罕見病患者在堅(jiān)強(qiáng)前行，也有太多與佳佳媽媽一樣的人，滿懷期望地等待著國產(chǎn)特效藥問世的那一天。“國內(nèi)雖沒有特效藥，但有少數(shù)幾個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。對我們來說，這就像是‘黎明前的黑暗’。”屈曉燕的話不時(shí)回響在記者耳畔。

“孤兒藥”的研發(fā)上市不可能一蹴而就。在期望和鞭策的同時(shí)，更要?jiǎng)訂T一切力量，讓“孤兒藥”研發(fā)不再孤單。采訪中，多位醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人和科研人員呼吁，要讓政策、科研、臨床和產(chǎn)業(yè)多方聯(lián)動(dòng)，進(jìn)一步釋放國內(nèi)“孤兒藥”研發(fā)活力，共同加速“孤兒藥”研發(fā)上市進(jìn)程，更好地滿足我國罕見病患者的診療需求。

比如，加快罕見病藥物上市審批流程；提高罕見病藥物醫(yī)保支付價(jià)格，支持其快速進(jìn)入醫(yī)保目錄，在談判時(shí)給予價(jià)格傾斜，保障企業(yè)能收回研發(fā)成本，獲取合理利潤；對符合上市標(biāo)準(zhǔn)的罕見病藥物研發(fā)企業(yè)，不應(yīng)僅因市場規(guī)模小而限制其上市，而要為企業(yè)提供融資渠道，助力產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

激發(fā)“孤兒藥”研發(fā)活力，需要全社會(huì)營造良好創(chuàng)新生態(tài)。我們期待社會(huì)給予“孤兒藥”研發(fā)企業(yè)更多“陽光”“土壤”與“水分”，讓研發(fā)成果更好惠及罕見病群體。